近日，我校生命科學(xué)學(xué)院李曉驕陽(yáng)教授團(tuán)隊(duì)在Acta Pharmaceutica Sinica B與Clinical and Molecular Hepatology發(fā)表系列中醫(yī)藥修復(fù)肝血竇內(nèi)皮微環(huán)境、改善肝缺血再灌注損傷的基礎(chǔ)研究新成果，并系統(tǒng)論述了肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSEC）在肝纖維化病理生理學(xué)中的復(fù)雜作用。李曉驕陽(yáng)教授為以上多篇文章的唯一通訊作者，生命科學(xué)學(xué)院曲姣蓉講師、賈可欣博士、汪樂(lè)博士分別為文章的第一作者，生命科學(xué)學(xué)院為唯一通訊單位。
基于肝移植過(guò)程中基礎(chǔ)性的肝臟缺血再灌注損傷（HIRI），受啟于肝細(xì)胞鐵死亡過(guò)程中SLC家族氨基酸跨膜家族蛋白SLC7A11和SLC3A2（構(gòu)成轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)Xc-）穩(wěn)定性受損，李曉驕陽(yáng)課題組發(fā)現(xiàn)中藥熟地黃有效成分毛蕊花糖苷（ACT）可通過(guò)調(diào)節(jié)聚（rC）結(jié)合蛋白2（PCBP2）恢復(fù)SLCs跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的mRNA穩(wěn)定性，同時(shí)干預(yù)組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶家族因子p300激活缺氧誘導(dǎo)因子HIF1α轉(zhuǎn)錄活性，以此降低炎性預(yù)警蛋白HMGB1的表達(dá)和分泌，進(jìn)而抑制HIRI進(jìn)程中肝臟微小單元的巨噬細(xì)胞募集和免疫環(huán)境惡化。此外，通過(guò)進(jìn)一步構(gòu)建肝細(xì)胞靶向PCBP2沉默的小鼠模型，證實(shí)了ACT對(duì)HIRI的治療效果依賴于PCBP2維持轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)Xc-的穩(wěn)定性和限制HIF1α/P300-HMGB1改善免疫微環(huán)境來(lái)減輕HIRI進(jìn)程中的肝細(xì)胞鐵死亡發(fā)生。該研究首次揭示了RNA結(jié)合蛋白PCBP2對(duì)鐵死亡明星轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)Xc-雙蛋白SLC7A11和SLC3A2的結(jié)合和穩(wěn)定維持作用，創(chuàng)新性地借助多蛋白互作及分子垂釣手段證實(shí)了肝細(xì)胞鐵死亡進(jìn)程中的免疫微環(huán)境變化，并驗(yàn)證了天然中藥成分ACT對(duì)肝臟缺血再灌注的治療效果（Xiaojiaoyang Li et al., APSB, 2024）。
在肝缺血再灌注損傷和肝纖維化等病理過(guò)程中，LSEC作為肝臟內(nèi)部血管系統(tǒng)的組成部分，由于其位于血液與其他肝細(xì)胞之間的交界的特殊位置，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)物質(zhì)交換，具有重要的生理功能。另一項(xiàng)研究重點(diǎn)關(guān)注了LSEC在肝纖維化中的病理改變。首先總結(jié)了LSEC在肝纖維化中的去分化過(guò)程，包括毛細(xì)血管化、窗孔消失和細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變等。在慢性肝損傷中，LSEC去分化不僅改變了其自身特性，還影響了與肝內(nèi)其它細(xì)胞之間的交流，推動(dòng)了肝纖維化的進(jìn)程。其次深入探討了LSEC內(nèi)部穩(wěn)態(tài)和血管分泌信號(hào)的調(diào)節(jié)機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)LSEC的物理和化學(xué)特性改變導(dǎo)致其與多種細(xì)胞類型之間的正常溝通受損。通過(guò)對(duì)各種包括中醫(yī)藥在內(nèi)的抗纖維化藥物干預(yù)效果和最新調(diào)控機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)和討論，研究為L(zhǎng)SEC在肝纖維化病理生理學(xué)中的復(fù)雜作用提供了深入見(jiàn)解（Xiaojiaoyang Li et al., Clin Mol Hepatol, 2024）。該研究發(fā)表后得到耶魯大學(xué)Yasuko Iwakiri教授的高度肯定，并發(fā)表題為“Unlocking the Role of Liver Sinusoidal Endothelial Cells: Key Players in Liver Fibrosis”的社論，全面論述了LSEC的結(jié)構(gòu)變化，包括窗孔和毛細(xì)血管化、一氧化氮依賴的LSEC與肝星狀細(xì)胞（HSC）通訊、LSEC的清除能力以及異質(zhì)性（Yasuko Iwakiri, Clin Mol Hepatol, 2024）。受Clinical And Molecular Hepatology雜志邀請(qǐng)，課題組再次對(duì)該社論做出題為“Correspondence on Letter regarding ‘Liver Sinusoidal Endothelial Cell: An Important Yet Often Overlooked Player in the Liver Fibrosis’”的回應(yīng)，進(jìn)一步探討了尋找LSEC及其窗孔的特異性標(biāo)志物對(duì)于揭示LSEC的復(fù)雜生理病理學(xué)的意義，揭示了LSEC對(duì)靶向療法的開(kāi)發(fā)具有巨大的應(yīng)用前景，以及中藥抑制肝纖維化病理性血管生成的潛力（Xiaojiaoyang Li et al., Clin Mol Hepatol, 2024）。
以上研究是課題組在前期發(fā)現(xiàn)ACT可改善HIRI過(guò)程中的肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞衰老（Xiaojiaoyang Li et al., Int J Biol Sci, 2023）的基礎(chǔ)上的延續(xù)和深入，有助闡釋傳統(tǒng)中醫(yī)理論下的中藥物質(zhì)基礎(chǔ)和科學(xué)內(nèi)涵。該項(xiàng)目得到了國(guó)家中醫(yī)藥現(xiàn)代化重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（NO. 2022YFC3502100）、國(guó)家高層次人才專項(xiàng)支持計(jì)劃、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)（Grant NO. 2023-JYB-JBZD-046）、國(guó)家中醫(yī)藥管理局-北京中醫(yī)藥大學(xué)高水平中醫(yī)藥重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目（NO. zyyzdxk-2023264）的支持。